2016年WHO胶质母细胞瘤分类解读

魏社鹏  赵继宗

2016分类将胶质母细胞瘤分为：(1) 胶质母细胞瘤、IDH野生型 (约占90%), 相应于临床上被频繁命名的原发性或从头开始的胶质母细胞瘤，主要见于55岁以上的病人[13]；(2) 胶质母细胞瘤、IDH突变型 (约占10%)，相应于所谓的继发性胶质母细胞瘤，病人既往常有低级别弥漫性胶质瘤的病史，主要见于年轻病人[13]（见下表）；和(3) 胶质母细胞瘤、NOS（未确定分类），此类型保留给那些全部IDH检测未能施行的患者。西安市红会医院神经外科赵东升

表 IDH突变型和IDH野生型胶质母细胞瘤的关键特征

针对年长的胶质母细胞瘤，年轻病人的胶质母细胞瘤和WHO 2级和3级弥漫性胶质瘤而言，全部IDH检测的定义并不相同。后一种情况下，强烈建议R18H IDH1免疫组化检查结果阴性的患者采用再次IDH测序检查；反之，55岁以上胶质母细胞瘤病人中[14]，非R18H IDH1和IDH2突变型几乎是缺失的，提示在R18H IDH1免疫组化检查结果阴性的患者中进行IDH测序并不需要。

上皮样胶质母细胞瘤

一个暂定的（provisional）新的胶质母细胞瘤变种已经添加到2016分类当中，即上皮样胶质母细胞瘤（epithelioid glioblastoma，Ep-GBM）（见下图）。它归属于IDH-野生型胶质母细胞瘤，同时包含有巨细胞胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤的特点。Ep-GBM的特点是大的上皮样细胞包含有丰富的嗜酸性的胞浆、囊泡状染色质和显著的核仁（常常酷似黑色素瘤细胞）和不确定出现的横纹肌样细胞（rhabdoid cells）。此瘤多见于儿童和青年，典型者位于大脑表面或间脑实质内，常常包含有BRAF V600F突变。

在一组研究中，依据INI1表达的缺失将横纹肌样胶质母细胞瘤（ rhabdoid glioblastomas）和它们的类似物Ep-GBM明显区分开来。IDH野生型Ep-GBM常常缺乏传统的成人IDH野生型胶质母细胞瘤的其他分子学特征，例如EGFR扩增和10号染色体缺失。反之，它们却有频繁的ODZ3 半合子缺失。这些病例可以有相关的低级别的前体，通常不一定表现出多形性黄色星形细胞瘤的特征[18]。

图 示Ep-GBM。尽管神经影像上特点是非特异的，许多肿瘤位置表浅且边界清晰，如在MRI T1加权增强之后的表现(a)。组织学上，Ep-GBM也会表现出清晰的界限，常常暗示为转移癌(b)。这种相像更进一步的被肿瘤细胞学特点，例如大的上皮样细胞、丰富的嗜酸性胞浆、泡状核和大的黑色素瘤样核仁而复杂化(c)。通常，小部分肿瘤细胞表现出偏心的细胞核与核旁的与横纹肌样肿瘤重叠的包涵体（箭头）。一些Ep-GBM在周围的组织中表现出其低级别前体的特点；在这个特定的病例中，可见局灶性的多形性黄色星形细胞瘤的特点，包括异乎寻常的巨细胞，尽管缺乏有丝分裂像，但可见无数的嗜酸性粒状体和黄变表现的空泡状的星形细胞(d)。GFAP的表达常常很有限 (e)，甚至完全是缺如的。相反， S100蛋白表达很强烈(f)；反之，其它黑色素瘤的标记典型为阴性（未显示）。其它神经胶质的标记，例如OLIG2也可以是阳性的(g)，但是许多肿瘤还是缺乏这个蛋白的。几乎一半的Ep-GBM会表达BRAF V600E突变蛋白，如本例所示(h)。

包含有原始神经元成分的胶质母细胞瘤

包含有原始神经元成分的胶质母细胞瘤（Glioblastoma with primitive neuronal component，GBM-PNC）被增加为一种新的胶质母细胞瘤雏型。此型以前在文献上被称之为胶质母细胞瘤含有原始神经元样成分（glioblastoma with PNET-like component），通常由弥漫性星形细胞瘤的任何级别（或在罕见情况下是为少枝胶质细胞瘤的）组成，表现为边界清楚的小结节，包含表现为神经元分化的原始细胞（例如霍-赖玫瑰花结，突触素阳性的增加和GFAP表达的丧失）以及有时候含有MYC或MYCN的扩增（见下图）；这些肿瘤有顺着脑脊液播散种植的倾向。

大约1/4病例发展自以往的低级别胶质瘤前体，其中部分病例同时在胶质成分和神经元成分中表现出R18H IDH1免疫反应性[20]。从临床治疗的角度考虑，此型的识别可能会促发对全神经轴的评价，因为需要排除肿瘤播散种植。

图 示GBM-PNC (b和e-g显示星形细胞瘤成分，位于左侧；原始神经元成分，在右侧)。此例在影像上与传统的胶质母细胞瘤基本相同，包括环状强化（rim-enhancing）的实体，然而在MRI-DWI像上呈现显著的扩散受阻（restricted diffusion），强调了更多原始细胞成分存在(a)。此型GBM-PNC中的原始细胞聚集（primitive clone）表现为经典的弥漫性星形细胞瘤中一个高度细胞聚集的一个结节(b)。结构良好的霍-赖玫瑰花结在此型GBM-PNC中清晰可见(c)。在部分GBM-PNC中可以见到大细胞/间变特征（类似于髓母细胞瘤的特点）；此例中请注意增大的细胞、囊泡状染色质、巨核仁以及细胞之间的包裹（箭头）(d)。原始成分典型表现为胶质标记表达的丧失，包括GFAP（未显示）和OLIG2 (e)，以及神经元特征的获得，例如突触素阳性(f，注意同时存在的霍-赖玫瑰花结染色)。一部分病例表现为继发性胶质母细胞瘤的特点，包括IDH1 R18H突变型蛋白表达(g)。 FISH检测提示局限于GBM-PNC的原始聚集区的MYCN基因扩增(h；着丝粒2信号是红色；MYCN信号为绿色) 。